CAR-NKT: la nueva frontera en inmunoterapia contra el cáncer

En la última década, hemos visto cómo la inmunoterapia ha pasado de ser experimental a convertirse en un pilar terapéutico para diversos cánceres. Sin embargo, los tumores sólidos continúan siendo un desafío clave debido a su capacidad para evadir el sistema inmune, su microambiente hostil y las limitaciones de terapias personalizadas como CAR-T. Ante esto, una plataforma emergente atrae la atención global: CAR-NKT, una terapia celular modificada genéticamente que aprovecha el perfil híbrido de las células NKT (Natural Killer T cells) y la ingeniería del receptor quimérico de antígeno (CAR) para atacar y destruir tumores de manera más eficiente.

¿Qué es CAR-NKT?
El término CAR-NKT se refiere a células del sistema inmune modificadas para reconocer proteínas específicas en células cancerosas. Son una fusión conceptual potente: conservan la especificidad dirigida de las células T, pero con el poder multifuncional de las células NK, capaces de identificar y atacar tumores aun cuando éstos cambian sus mecanismos de evasión inmune.

Los dos componentes que lo hacen posible

1. CAR (Chimeric Antigen Receptor)
Es un receptor sintético colocado en la superficie de las células NKT para que reconozcan antígenos tumorales específicos. Un ejemplo estudiado ampliamente es mesotelina, una proteína sobreexpresada en cáncer de páncreas, ovario, pulmón y mama. Al unirse al antígeno, el CAR activa a la célula inmune y desencadena la destrucción del tumor.

2. Células NKT
Son un subtipo único de linfocitos con características mixtas:

-Reconocen células tumorales directamente como las NK.

-Desarrollan memoria inmunológica como los linfocitos T.

-Modulan el microambiente tumoral, reduciendo células inmunosupresoras como MDSC y macrófagos M2.

En comparación con CAR-T, las CAR-NKT muestran menor riesgo de desencadenar síndrome de liberación de citoquinas (CRS) o enfermedad injerto-contra-huésped (GvHD), basado principalmente en estudios preclínicos y datos tempranos.

¿Cómo funciona en la práctica?
Ingeniería genética: se toman células NKT de un donante (o células madre hematopoyéticas) y se les incorpora el receptor CAR para que reconozcan un antígeno tumoral específico.

Producción “off-the-shelf”: a diferencia del CAR-T personalizado que requiere células del paciente, las CAR-NKT pueden fabricarse en masa, congelarse y administrarse bajo demanda, lo que reduce tiempos de tratamiento y costos futuros.

Ataque al cáncer: una vez infundidas, las células CAR-NKT circulan, se infiltran en el tumor y lo atacan por múltiples vías, incluso si la célula cancerosa intenta evitar la detección. Su acción no depende únicamente del CAR, sino también de receptores naturales que reconocen estrés tumoral.

¿Por qué es considerado un avance disruptivo?
Los hallazgos recientes en estudios preclínicos destacan varios beneficios potenciales:

-Mayor eficacia potencial en tumores sólidos:
Modelos animales muestran control tumoral significativo en páncreas, ovario y glioblastoma.

-Menos efectos secundarios:
Las NKT parecen generar menor inflamación sistémica, con menor riesgo de CRS y GvHD, en modelos preclinicos.

-Producción universal a escala:
Su diseño permite almacenarlas como un producto médico disponible, sin necesidad de recolectar células del paciente.

-Versatilidad terapéutica:
Cambiando el antígeno objetivo, el mismo producto celular puede adaptarse para distintos cánceres.

Esto representa un cambio conceptual importante: pasar de terapias personalizadas lentas y costosas a terapias celulares universales, accesibles en tiempo real para más pacientes.

Aplicaciones en investigación
Actualmente, la plataforma CAR-NKT está siendo explorada para múltiples tumores:

Aplicaciones en investigación
Actualmente, la plataforma CAR-NKT está en evaluación para varios tipos de cáncer, principalmente a nivel preclínico:

• Cáncer de páncreas:

Ha mostrado resultados exitosos en modelos ortotópicos y metastásicos, con reducción tumoral significativa y buena infiltración tumoral reportada en estudios de UCLA publicados en PNAS (2025).

• Cáncer de ovario:

La terapia ha demostrado capacidad para superar resistencia tumoral, mostrando control del crecimiento y remodelación del microambiente inmunosupresor (Med, 2025).

• Glioblastoma:

Los modelos animales han revelado actividad antitumoral notable utilizando CAR-NKT dirigidas contra EGFRvIII, con eficacia en tejidos de difícil acceso como el cerebro (Molecular Therapy, 2025).

• Cáncer de mama y pulmón:

Actualmente se encuentra en fase exploratoria basada en dianas como la mesotelina y otros antígenos que podrían servir para dirigir este tipo de células. Aún no cuenta con resultados equivalentes a los de páncreas, ovario o glioblastoma.

Los resultados siguen siendo preclínicos, y será necesario avanzar a ensayos clínicos en humanos para determinar eficacia, seguridad y aplicabilidad real en práctica oncológica. Sin embargo, si estos datos se mantienen a nivel clínico, CAR-NKT tiene el potencial de convertirse en una nueva clase de inmunoterapia celular con alto impacto futuro.

Conclusión
La terapia CAR-NKT representa una evolución prometedora en inmunoterapia oncológica. Su capacidad para atacar tumores sólidos, menor toxicidad (según estudios preclinicos) y potencial de producción universal plantea un escenario de tratamiento más accesible. Aunque los resultados actuales son preclínicos, su proyección científica es contundente. El futuro de la inmunoterapia podría estar más cerca de ser “listo-para-usar”.

Referencias

• Li Y-R et al. Targeting orthotopic and metastatic pancreatic cancer with allogeneic stem cell-engineered mesothelin-redirected CAR-NKT cells. PNAS, 2025. https://doi.org/10.1073/pnas.2517786122 PubMed+2Lili Yang Lab+2

• Li Y-R et al. Engineering allorejection-resistant CAR-NKT cells from hematopoietic stem cells for off-the-shelf cancer immunotherapy. Molecular Therapy, 2024.

• Li Y-R et al. Generation of allogeneic CAR-NKT cells from hematopoietic stem and progenitor cells using a clinically guided culture method. Nature Biotechnology, 2024/2025.

• Li Y-R et al. Generating allogeneic CAR-NKT cells for off-the-shelf cancer immunotherapy. Nature Protocols, 2025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39825143/ PubMed

• Li Y-R et al. Overcoming ovarian cancer resistance and evasion with allogeneic CAR-NKT cells. Med (Cell Press), 2025.

• Li Y-R et al. Allogeneic stem-cell engineered EGFRvIII-CAR-NKT cells for glioblastoma. Molecular Therapy, 2025.

• Hadiloo L. et al. CAR-NKT cell therapy: a new promising paradigm of cancer immunotherapy. Cancers, 2023. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10165596/ PMC+1

• PubMed 37158883 — revisión sobre avances en CAR-NKT. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37158883/ PubMed

• ScienceDirect S1525001624002211 — artículo sobre estrategias y progresos recientes en terapias CAR-NKT / CAR-NK.